Zierikzee ontstond aan een kreek die uitmondde in de Gouwe, het water dat Schouwen en Duiveland eeuwenlang scheidde. De nederzetting werd rond 800 aangeduid als Creka. In 976 wordt voor het eerst een kerk genoemd, wat wijst op een groeiende gemeenschap.
Boudewijn V van Vlaanderen liet een grafelijk kasteel bouwen dat in 1048 in handen kwam van de Hollandse graaf. Dit kasteel Ravesloot, lag tussen de huidige Balie en de Stadswal, groeide uit tot een regionaal bestuurscentrum. Het vormde een van de eerste stenen complexen in de stad.
In de vroege 13e eeuw ontstond een vrijwel ronde nederzetting met de kerk centraal. De stad kreeg in 1248 stadsrechten van graaf Willem II. De vestiging van het Grafelijk Gerecht in 1290 versterkte de bestuurlijke positie van Zierikzee.
De overwinning op de Vlamingen in de zeeslag van 1304 luidde een periode van bloei in. De stad breidde zich oostwaarts uit langs de kreek, die werd omgevormd tot de Oude Haven. De huidige grachten volgen nog steeds het verloop van deze middeleeuwse uitbreiding.
In deze periode ontstonden ook enkele van de monumenten die nu nog het stadsbeeld bepalen, zoals de Zuidhavenpoort, Noordhavenpoort en de Nobelpoort, drie indrukwekkende stadspoorten die de middeleeuwse verdedigingsstructuur zichtbaar houden.
Het stadhuis verhuisde in de 14e eeuw van de omgeving van St.-Lievensmonstertoren, waarvan de bouw in 1454 startte, naar de Meelstraat, het huidige Stadhuismuseum, wat de verschuiving van het bestuurlijke centrum markeerde.
De economie draaide op moernering, lakennijverheid, visserij en handel met Engeland en de Oostzeelanden. Vanaf de 15e eeuw trad stagnatie op door branden, pest en verzanding van de Gouwe.
In 1492 werd de stad ingenomen door Albrecht van Saksen, maar in 1507 kreeg Zierikzee zijn oude rechten terug.
Zierikzee sloot zich in 1572 aan bij de Opstand. Na een langdurig beleg viel de stad in 1576 in Spaanse handen, maar werd datzelfde jaar heroverd door Staatse troepen.
Tussen 1597 en 1599 werd een kaarsrecht kanaal naar de Oosterschelde gegraven, met de Nieuwe Haven als nieuw havengebied. Aan de haveningang verrezen bolwerken en bij de Zuidhavenpoort kwam een ophaalbrug.
De zoutnering en meekrapcultuur zorgden voor een nieuwe economische impuls. Het centrum verschoof naar het oosten, waar kleinschalige bebouwing rond de Nieuwe Haven ontstond.
Na de afbraak van het dominicanenklooster kwam ruimte vrij voor nieuwe woonstraten zoals de St.-Domusstraat en de Nieuwe Boogerdstraat. Langs de Oude Haven verrezen in de 18e eeuw statige koopmanshuizen, waarvan er vele nu nog het havenfront bepalen.
Door economische achteruitgang bleef veel historisch erfgoed bewaard. Drie van de zes stadspoorten bleven staan en er werd weinig nieuw gebouwd. Delen van de Oude Haven werden gedempt (Havenplein 1871–72, Havenpark 1891). In 1829 werd een slingerbos aangelegd op de oostelijke wallen.
De stad kreeg een impuls door de tramlijn (1900) en de opkomst van de mossel- en oestervisserij (vanaf 1912).
Na 1953 volgden uitbreidingen buiten de oude kern, maar de historische binnenstad bleef uitzonderlijk goed bewaard. Zierikzee is tegenwoordig een beschermd stadsgezicht.
